距离新石器时代（公元前6-5世纪）索非亚盆地众多史前定居点最近的是今天的“斯拉蒂纳”居民区。在接下来的红铜时代的遗迹则被发现更靠近当今的市中心，位于“亚历山大·巴滕贝格王子”广场的下沉平台处，同样也是国家美术馆和国家人类学研究所博物馆的所在之处。
围绕在保存至今的温泉附近的色雷斯城是新石器时代的定居点之一，后来罗马人根据居住在那里的色雷斯部落将它命名为塞尔迪卡（也就是赛尔迪之城）。这个时代数量不多的发现证明繁华的色雷斯定居点位于当今中心百货商场和希尔顿酒店之间。这个时代标志着索非亚历史悠久的市中心的开始，其位置于今天相比并未发生改变。
自公元前45年，赛尔迪人所居住的地区成为了色雷斯地区新成立的罗马省的一部分。省内土地根据居住在那里的部落进行划分和命名。这个城市最开始因作为色雷斯省的行政管理区而繁荣起来。在3世纪末，它成为了新成立的 “地中海达契亚” 省的首府。
这里的经济因其地理位置而得到了快速的发展，因此在公元106年之后，也就是马库斯·乌尔皮乌斯·特拉努斯大帝（98-117）统治时期得到了自主治理权，并有了自己的城市管理组织。为了纪念马库斯·乌尔皮乌斯·特拉努斯大帝，人们开始称这里为乌尔皮亚色雷斯，在正式的碑文中被称作“最璀璨的赛尔迪之城”。
2世纪后叶，公元176-180年，在马尔库斯·奥列里乌斯大帝和他的儿子康茂德的共同治理时期，这里为了建防御工事而修筑了城墙。城墙的路线由于地形的自然结构限制，永久地决定了城市的区域和布局——四个要塞城门和两条连接街道的位置，城市的区域划分，城市广场的位置及其周围最重要的公共建筑，例如罗马帐篷、市议会、首长委员会等。这样布局的痕迹可以在当今索非亚的主要大道，林荫大道和市中心的广场之间找到。同样的2世纪，那口温泉泉眼被盖住并在其周围建造了公共浴室。这里的发展一直都是平静且繁荣的，直到3世纪40年代，在大约30年期间（239-270年），来自多瑙河北部部落的入侵影响了莫西亚和色雷斯的省份以及塞尔迪卡的城市领土。
在3世纪后叶，罗马帝国发生了直接影响城市地位的变化。在奥雷利安皇帝（270-275）的统治下，罗马驻军从现今的罗马尼亚境内撤离到多瑙河以南，到公元272年，两个新的罗马省被建立起来——沿海达契亚（Coastal Dacia）和有着主要城市塞尔迪卡的内陆（地中海）达契亚。
在四世纪初，塞尔迪卡发生了一项对世界历史至关重要的重大事件。311年4月，加莱里乌斯皇帝与皇帝利西尼乌斯和君士坦丁一起颁布了容忍宣言，使得罗马帝国的基督教合法化。因此，塞尔迪卡成为自由教会的所在地，也是君士坦丁堡之前罗马帝国的第一个基督教首都。最近，科学和大众文献中提到关于塞尔迪卡法令的这一优先权的重要性逐渐超过了米兰法令，随后在313中确认了该法律在311中发布的规定。值得注意的是，塞尔迪卡不仅是皇帝加莱里乌斯和利西尼乌斯的首都，也是皇帝康斯坦丁大帝（出生在附近的尼什）最喜欢的城市。
君士坦丁大帝甚至打算将他的首都搬到这里，古代作家说他经常说，“塞尔迪卡是我的罗马”。君士坦丁对塞尔迪卡的依恋很可能是由于十九世纪早期的作家，制图师和诗人经常强调皇帝的母亲圣埃琳娜出生在塞尔迪卡这一事实。在343年，塞尔迪卡市成为非常重要的塞尔迪卡委员会的所在地，来自帝国各地的代表出席了会议，很长一段时间它被指定为普世会议根据塞尔迪卡委员会的重要决定签署了282位主教，这些决定可能发生在帝国大厦，其遗址至今仍保留在圣乔治圆形大教堂周围。公元330年左右，圆形大厅被奉献给基督教教堂，直到今天，它仍是该市最古老的教会教堂，也是世界上最古老的教会教堂之一。